Siro Penagini nasce a Milano il 1 dicembre 1885, da famiglia agiata.
Nel 1903, conseguito il diploma di geometra, si iscrive all'Accademia di Belle Arti di Brera a Milano, ma se ne allontana dopo pochi mesi non condividendo l'insegnamento del Metessi. Conosce e diviene amico di Aldo Carpi, un'amicizia che durerà tutta la vita.
Nell'autunno del 1907 si reca a Monaco di Baviera dove frequenta l'Accademia Reale e i musei. Successivamente si reca a Berlino, Dresda, Amburgo e Parigi. Nel 1910 torna in Italia e si stabilisce a Caravate, dove comincia a dipingere quadri di grandi dimensioni.
Nel 1913 partecipa al Salon des Indèpendants parigino. Nell'autunno si trasferisce a Roma e stringe amicizia con Spadini, Carena, Socrate, Selva, Oppo, Bianco, Zanelli.
Nel 1914 conosce Maksim Gorkij.
Tra il 1914 e il 1917, esentato dal servizio militare, l'artista alterna la permanenza nella capitale con soggiorni a Terracina, Anzio, Positano, Sorrento e Capri.
In questo periodo partecipa alla quarta e ultima Esposizione Internazionale della Secessione con alcuni disegni che suscitano l'ammirazione di Felice Carena.
Nell'estate del 1918 Penagini si sposa e con la moglie si trasferisce prima a Terracina poi a Positano.
Nel 1919 torna a Milano dove divide lo studio con il pittore e amico Emilio Malerba.
Nel 1920 Penagini è invitato alla Biennale di Venezia. Successivamente l'artista parteciperà alle edizioni del 1924, 1928, 1934, 1936, 1938, 1946 e del 1948. Sempre nel 1920 parte con la famiglia per la Sardegna, dove soggiorna a Sinnai, Aritzo, Atzara e in altre località del centro e della costa.
Nella primavera del 1922 l'artista torna in Lombardia, dove vive tra Milano e Dormeletto sul Lago Maggiore. In dicembre tiene la sua prima mostra personale alla Bottega di Poesia.
Nel 1923 si stabilisce definitivamente a Solcio, sul Lago Maggiore, dedicandosi completamente alla pittura. Si reca sempre meno a Milano, solo in occasione di qualche esposizione. Mantiene contatti epistolari con gli amici artisti e il fratello.
Nel 1924, a seguito del successo della personale alla Bottega di Poesia e della partecipazione alla Biennale, è nominato membro onorario dell'Accademia di Brera.
Nel 1926 l'artista partecipa alla prima mostra di Novecento Italiano.
Nel 1927 partecipa all'Esposizione d'Arte Italiana a Amsterdam e alle mostre itineranti di Novecento Italiano a Basilea, Atene, Birmingham, Pittsburg, San Francisco, Budapest, Bucarest, San Paolo del Brasile, Parigi, Berna, Bruxelles, L'Aja.
Nel 1929 prende parte alla seconda mostra di Novecento Italiano.
Nel 1931 Penagini partecipa alla Prima Quadriennale d'Arte Internazionale di Roma. Nello stesso anno vince il premio Sallustio Fornara con il dipinto "Santa Maria" del 1929.
Nel 1934 ottiene la medaglia d'oro all'esposizione internazionale di Budapest.
Nel 1936 vince il premio Reale Accademia d'Italia a Roma.
Nel 1937 vince il premio Mussolini. In seguito, su richiesta dell'architetto Piacentini, l'artista affresca una sala del Palazzo di Giustizia di Milano. Sempre nello stesso anno ottiene la medaglia d'oro all'Esposizione Universale di Parigi con il dipinto "Il luccio".
Nel 1939 esegue i bozzetti di grandi tarsie marmoree per i palazzi dell'Autarchia e del Corporativismo, ma a causa della guerra il progetto non si realizzerà.
A cominciare dal 1940 l'attività dell'artista andò diminuendo finché, nel 1942, s'interruppe totalmente.
L'8 dicembre del 1952 Siro Penagini muore a Solcio.
Fondamentali, nella sua carriera di pittore, rimangono, oltre alle mostre del "Novecento" del 1926 e alle Biennali veneziane, la mostra di Ca' Pesaro a Venezia del 1924 e quella del 1930 a Milano presentata da Enrico Somaré.
